阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease,AD) ，俗称老年痴呆症，是一种原发性退行性脑病，多发于老年期及老年前期。值得关注的是，该疾病的发病年龄逐渐呈现出年轻化倾向。
阿尔茨海默病的早期症状通常表现为记忆力减退，尤其是短期记忆障碍。同时，患者还可能出现语言障碍（失语）、执行动作困难（失用）、无法辨认熟悉物品（失认）等症状。随着病情的发展，患者的认知能力会逐步丧失，甚至导致无法自理。
从病理学角度来看，阿尔茨海默病的典型病理变化包括：大脑皮层萎缩、β-淀粉样蛋白异常沉积、Tau蛋白异常磷酸化引发的神经原纤维缠结，以及记忆相关神经元逐渐丧失。这些病理变化相互关联——β-淀粉样蛋白沉积可能触发Tau蛋白病理改变，二者通过协同作用加速脑功能退化，最终导致全面性认知功能衰退。
阿尔茨海默病的治疗
根据疾病的发展进程，阿尔茨海默病可分为三个阶段：临床前AD、AD源性轻度认知障碍（MCI）和AD源性痴呆。其中，MCI是认知功能正常向痴呆过渡的关键阶段，约15%的MCI患者在两年内会发展成为痴呆，而约三分之一的MCI患者则在五年内会出现痴呆症状。因此，对于阿尔茨海默病的早期预防、早期识别和早期治疗显得至关重要。
目前，医学领域尚未研发出能够彻底治愈阿尔茨海默病，或有效逆转其病情发展进程的特效药物。在现有条件下，应对阿尔茨海默病需要综合施策，联合运用药物治疗、非药物治疗以及精心细致的护理等多种手段，从而减轻患者症状，延缓病情恶化速度，提升患者生活质量。
近年来，间充质干细胞外泌体因其独特的生物学功能成为该疾病的研究热点：这些纳米级囊泡既可携带生物标志物助力早期诊断，又能通过调控神经炎症、清除异常蛋白等机制发挥治疗潜力，为阿尔茨海默病的精准诊疗开辟了新方向。
间充质干细胞外泌体治疗阿尔茨海默病的作用机制
01 神经保护与促进神经再生
间充质干细胞外泌体含有多种对神经细胞有益的蛋白质、核酸等物质。外泌体携带的蛋白质和核酸可调控细胞代谢，促进神经干细胞的招募、增殖和分化，为受损神经组织补充新的神经细胞，维持神经系统的正常功能。
02 调节炎症反应
小胶质细胞的过度活化会影响阿尔茨海默病的病理进程，引发神经炎症，损伤神经细胞。外泌体通过调节小胶质细胞的活化，减少促炎因子（如TNF-α）的释放，同时增加抗炎因子（如IL-10）的表达，改善神经炎症环境。
03 调节淀粉样蛋白（Aβ）代谢
淀粉样蛋白（Aβ）沉积是阿尔茨海默病的病理特征之一。外泌体通过抑制β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，减少Aβ的生成，从而减少脑内淀粉样斑块的沉积。
外泌体可安全改善阿尔茨海默病患者的认知功能
2023年10月11日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚教授团队于《General Psychiatry》（《综合精神医学》）发表一项题为“Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer‘s disease: A phase I/II clinical trial”的临床研究。该研究证实，经鼻递送异体人脂肪间充质干细胞来源的外泌体（allogeneic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes, ahaMSCs-Exos）可安全改善轻中度阿尔茨海默病患者的认知功能。
研究团队进行了I/II期临床试验，深入探讨了源于异体人脂肪间充质干细胞的外泌体（ahaMSCs-Exos）对轻度至中度阿尔茨海默病患者可能产生的积极影响。
该研究为开放标签临床试验，分为三个剂量组：低剂量组（2×10^8），中剂量组（4×10^8）和高剂量组（8×10^8）。试验严格遵循"3+3"剂量递增原则，符合入组标准的受试者按队列顺序依次进入不同剂量组。干预周期设定为12周，受试者接受每周2次鼻腔给药治疗。研究设置长达48周的延伸随访期，分别于停药后第16、24、36、48周进行定期访视。每次随访研究团队均采用阿尔茨海默病评估量表-认知部分(ADAS-Cog)及蒙特利尔认知评估基础量表(MoCA-B)对患者进行标准化神经认知功能评估。
阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（Alzheimer disease assessment scale-cog，ADAS-cog）是阿尔茨海默病的临床试验中使用最广泛的一般认知测量方法。它主要用于评估阿尔茨海默病患者认知功能的变化，其评分范围为0-70分，分数越高，代表认知功能越差。
蒙特利尔认知评估基础版（MoCA-B）是一种用于评估认知功能的工具，尤其适用于筛查轻度认知障碍，为早期发现和干预提供依据。在间充质干细胞外泌体治疗阿尔茨海默症的研究中，该量表用于评估患者认知功能改善情况，若患者治疗后MoCA-B分提高，意味着认知功能有所好转。
结果表明：中等剂量组受试者阿尔茨海默病评估量表-认知部分（ADAS-cog）评分在第12周下降了2.33分，蒙特利尔认知评估基础量表（MoCA-B）评分增加了2.38分，这一结果表明认知功能有所改善，此外，中等剂量组受试者ADAS-cog评分至第36周持续下降3.98分。
整个治疗过程中，所有患者均未发现不良反应，安全性评估指标无明显异常，这进一步证实了ahaMSCs-Exos治疗阿尔茨海默病的安全性。这项研究是在阿尔茨海默患者中进行的首次MSCs-Exos临床试验，为阿尔茨海默病的治疗带来了希望。
小结
间充质干细胞外泌体能够从多个靶点对阿尔茨海默病的病理进程进行调控，临床前研究以及初步临床试验的结果均表明，其不仅可以有效改善认知功能，且具备较高的安全性。这一技术有望在未来为阿尔茨海默病患者带来福音。
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