2025年6月24日，海军军医大学长征医院徐沪济教授团队联合杭州启函生物，在国际顶级学术期刊《Cell》（细胞）发表了一篇题为：An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis（一名系统性硬化症患者接受的诱导多能干细胞（iPSC）来源的 CD19/BCMA 嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法）的研究论文，成功利用iPSC来源的CAR-NK细胞疗法治疗了一位重症难治性弥漫性皮肤系统性硬化症（dc-SSc）患者。
这是全球首个iPSC-CAR-NK细胞在自身免疫疾病治疗上的成功案例，标志着"现货型、低毒性、广谱靶向"的精准治疗新范式的建立。
什么是系统性硬化症
一种慢性结缔组织病，主要表现为全身器官的纤维化和微血管病变，导致皮肤和内脏的硬化。患者常常会出现 "雷诺现象"，指手指遇冷变白变紫，同时皮肤逐渐变厚变硬，像被"冻住"一样。病情严重时会影响全身皮肤、关节、肌肉、心、肺、肾、胃肠道等各系统及器官功能，最终危及生命。
该病的核心病理改变包括三个方面：
微血管损伤：早期表现为雷诺现象，后期可导致指端溃疡甚至坏疽。
免疫系统异常激活：B细胞功能失调，产生多种自身抗体（如抗Scl-70抗体）。
（注：抗 Scl-70 抗体是系统性硬化症（硬皮病）中最具代表性的自身抗体之一，具有高度特异性，检测出抗 Scl-70 抗体阳性越强，说明患者皮肤病变更广泛、内脏器官受累风险更高且预后相对较差。）
进行性纤维化：皮肤和内脏（如肺、心脏、消化道）中胶原蛋白持续且异常增生，导致组织结构破坏、器官功能逐渐衰竭。
根据皮肤受累情况，该病分为局限性皮肤型SSc和弥漫性皮肤型SSc。在弥漫性皮肤型患者的皮肤硬化症状往往在短时间内迅速扩展至躯干，并伴随严重的内脏受累，特别是间质性肺病和肺动脉高压，这是导致患者死亡的主要原因。
系统性硬化症的症状
01 皮肤系统
皮肤改变：为标志性特点，呈对称性，一般先见于手指及面部，然后向躯干蔓延，下肢较少受累，部分患者有毛细血管扩张。硬皮病的皮肤病变分为三个时期，不同时期病变会重叠出现。
肿胀期：皮肤肿胀紧绷感，一般从手和面部开始，非凹陷性、硬性肿胀，手指可成“腊肠指”样改变。
硬化期：皮肤逐渐变厚，表面光滑呈蜡黄色皮革样改变，不易捏起，汗毛减少。面部皮肤受累时表现“面具脸”。
萎缩期：病变进展至皮下组织、肌肉等，可萎缩变硬，皮肤直接贴附于骨面呈“皮包骨”改变。病变处少汗、毛发脱落。
02 血管系统
雷诺现象，主要表现为四肢末端皮肤颜色呈间歇性苍白、发绀、潮红的变化。
03 呼吸系统
早期没有症状，最早出现的症状为活动后气短，最常见的肺部病变为肺间质纤维化，导致肺功能下降。也较常见肺动脉高压，表现为活动耐受力降低，活动后胸闷、气短等。
04 全身其他系统
系统性硬化症同时还会影响身体的消化系统、肌肉骨骼系统、心血管系统、生殖泌尿系统、内分泌系统、神经系统等多个系统和器官。
系统性硬化症的治疗
目前该疾病的治疗方式主要包括：
免疫抑制剂：如环磷酰胺、霉酚酸酯等，用于控制免疫异常；
抗纤维化药物：如尼达尼布，可减缓肺纤维化进展；
血管活性药物：如钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂，用于改善雷诺现象和肺动脉高压。
然而，这些传统治疗方法存在明显局限性，它们仅能缓解症状，无法逆转已形成的纤维化；且对晚期患者效果有限，特别是对快速进展的弥漫性皮肤型患者。如长期使用则副作用大，如感染风险增加、肝肾毒性等。
因此，医学界一直在探索能够重建免疫平衡并逆转纤维化的新型治疗方法，而CAR-NK细胞疗法的出现为这一难题带来了希望。
临床突破：首例经iPSC-CAR-NK细胞治疗的患者
据这篇研究论文介绍，本次接受治疗的是一位36岁女性患者，她已有近20年的dc-SSc病史。
患者病史与治疗前状况
- 16岁首次出现雷诺现象，抗Scl-70抗体强阳性（+++）。
- 18岁开始出现皮肤增厚，手部和四肢红斑、关节疼痛；随病情进展，皮肤硬化扩展至面部、颈部和胸部，导致严重功能障碍。
- 3年前CT发现间质性肺病；尝试多种治疗（甲基泼尼松龙、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤等）但病情持续恶化。
本次治疗的过程
患者于2024年8月4日开始接受QN-139b治疗，剂量为6×10^8个细胞，共进行四次输注（第0、3、7、10天）。治疗过程中未出现严重不良事件，仅观察到轻微发热（≤38.5℃），24小时内自行缓解；也无CRS或ICANS等CAR-T治疗常见毒性。
（细胞制备流程）
治疗的效果
治疗后，经过6个月随访，患者表现出全面改善：
免疫系统变正常了：血液检查显示导致生病的"坏细胞"被清除了，那些攻击自己身体的"错误抗体"明显减少了，免疫系统像被"重启"了一样，开始正常工作。
皮肤变软变灵活了：医生评分显示皮肤硬化程度大大减轻，超声检查证实皮肤弹性恢复，不再那么紧绷，原来硬邦邦的皮肤现在可以正常活动了
内脏功能好转：肺部CT显示纤维化病变范围缩小了；心脏检查发现心肌变得更柔软有弹性；手指甲周围的毛细血管重新生长，血液循环改善。
体内炎症减轻：各种引起发炎的物质减少了，皮肤里的"硬块"（胶原蛋白）开始分解，促进组织修复的物质增多了。
经过治疗，患者的情况有所改善
这些结果证实QN-139b不仅清除了致病免疫细胞，还成功诱导了免疫系统重置和组织再生修复，实现了"标本兼治"的效果。这些变化让患者的身体状况整体向好的方向发展，生活质量得到明显提升。
小结
这项研究在多个层面上具重大意义：
- 治疗理念创新：从单纯"靶向清除"扩展到"再生修复"，验证了细胞治疗可同时解决免疫异常和器官纤维化两大难题。
- 技术平台价值：iPSC-CAR-NK具有通用性，可快速开发针对不同疾病的衍生产品。
- 临床转化路径：为从基础研究到临床应用提供了完整范式，包括多基因设计、体外验证、体内评估和临床转化。
展望未来，这种疗法有望扩展到其他B细胞主导的自身免疫病，如系统性红斑狼疮、炎性肌病、干燥综合征等。
随着研究的深入和临床试验的扩展，"现货型"细胞治疗有望成为自身免疫疾病治疗的新支柱，造福全球数千万患者。
